Определение
Неходжкинские лимфомы (НХЛ) объединяют группу заболеваний, ха-рактеризующихся первичным локальным, преимущественно внекостно-мозговым опухолевым ростом лимфатической ткани. Эти лимфоидные опухоли различаются по морфологической картине, особенностям клинического течения, прогнозу.

Эпидемиология
Стандартизованные показатели заболеваемости лимфо- и ретикулосарко-мами колеблются в пределах 2—6,9 у мужчин, 0,9—5 у женщин.
НХЛ мужчины заболевают значительно чаще, чем женщины, возраст их к моменту установления диагноза колеблется в больших пределах.
Этиология и патогенез (см. Гемобластозы)

Классификация
Варианты НХЛ (лимфосарком) устанавливают в соответствии с морфологической классификацией ВОЗ (1976), которые соотнесены со степенью злокачественности, представленной в «Международной рабочей формулировке неходжкинских лимфом для клинического применения» (1982).
НХЛ низкой степени злокачественности:
— лимфоцитарный, диффузный тип;
— пролимфоцитарный, нодулярный тип;
— лимфоплазмоцитарный.
НХЛ промежуточной степени злокачественности:
— пролимфоцитарно-лимфобластный, нодулярный тип;
— пролимфоцитарный, диффузный ТИП;
— пролимфоцитарно-лимфобластный, диффузный тип. НХЛ высокой степени злокачественности:
— иммунобластный, диффузный тип;

— лимфобластный (макро-, микро-, со скрученным и нескрученным ядром), диффузный ТИП;
— опухоль Беркитта.
В отдельные разделы классификации ВОЗ выделены грибовидный микоз, ретикулосаркомы (по современным понятиям большая часть последних представлена лимфоидными опухолями и незначительная — гистиоцитарным вариантом), плазмоцитома, неклассифицируемые лим-фомы.
Для нодулярной лимфосаркомы характерно образование псевдофолли-кулярных структур, которые в отличие от истинных фолликулов определяются как в корковом, так и мозговом слоях лимфатического узла, имеют большие размеры, нечеткие контуры и относительно мономорфный клеточный состав.

Диффузный тип роста свойствен всем вариантам НХЛ. Диффузная лимфоцитарная лимфосаркома характеризуется тотальным разрастанием клеток типа малых лимфоцитов, инфильтрирующих стенки кровеносных сосудов, что приводит к полному стиранию нормального рисунка лимфатического узла. Подобные изменения аналогичны выявляемым при ХЛЛ, в связи с чем решающее значение в дифференциальной диагностике имеет комплекс клинико-гематологических признаков (временные параметры, локализация опухолевого процесса, картина периферической крови, костного мозга и др.).

Диффузной лимфоплазмоцитарной лимфосаркоме свойственна сочетанная пролиферация лимфоидных и плазматических клеток, встречаются также плазматизированные лимфоциты. Изменения при этом варианте лимфосаркомы аналогичны картине, встречающейся при макроглобулинемии Вальденстрема; заболевание часто сочетается с различного типа моно-клональными гаммапатиями.
Диффузная пролимфоцитарная лимфосаркома характеризуется разрастанием клеток больших размеров, чем малые лимфоциты, имеющих ядра округлой или неправильной формы («рассеченные* ядра), в которых просматриваются 1—2 нуклеолы. Хроматин ядра менее плотен, чем у малого лимфоцита. При генерализации процесса наиболее часто поражаются периферические лимфоузлы, печень, селезенка, костный мозг (в 25—45% случаев). Пятилетняя выживаемость составляет 63—70%. Современное лечение обеспечивает практическое выздоровление большей части больных в Л стадии процесса.

При диффузной лимфобластной лимфосаркоме обнаруживаются разрастания клеток типа лимфобластов, среди которых встречаются макро-и микрогенерации. Могут обнаруживаться клетки с ядрами мозговидной (скрученной, конвалютной) формы. Они чаще наблюдаются у детей 424

при локализации процесса в лимфатических узлах средостения и имеют, как правило, Т-клеточную природу. Для лимфобластной лимфосаркомы характерно наличие большого числа клеток в состоянии митоза, распадающихся клеток.
Диффузная иммунобластная лимфосаркома отличается массивным раз-растанием крупных одно- или многоядерных клеток с большой центрально располагающейся нуклеолой и обильной зоной базофильной цитоплазмы. Выявляется большое число митозов, гибнущих клеток. Наряду с имму-нобластами обнаруживается значительное число плазматических клеток. Прогноз неблагоприятный, пятилетняя выживаемость больных колеблется от 21 до 32%.

Лимфома Беркитта отличается мономорфной пролиферацией бластных клеток лимфоидного типа с гипербазофильной часто вакуолизированной узкой цитоплазмой. На этом фоне типичной, хотя и неспецифичной, особенностью является наличие крупных макрофагов, которые создают картину «заездного неба». Существует мнение о близости клеток лимфомы Беркитта к частично бласттрансформированным В-лимфоцитам. В отличие от других форм НХЛ опухоль первично локализуется преимущественно экстранодально.
При ретикулосаркоме (гистиоцитарной лимфоме), сравнительно редко встречающейся опухоли, обнаруживаются разрастания клеток с морфологическими и функциональными признаками макрофагов, крупные клетки округлой или вытянутой формы, содержащие светлое ядро средних размеров бобовидной формы с 1—2 нуклеолами, окруженное довольно широким ободком слабо базофильной цитоплазмы. Часть клеток обнаруживает способность к фагоцитозу. Клетки характеризуются высокой активностью неспецифической эстеразы, способностью выделять лизоцим, отсутствием специфических маркеров.

Недифференцируемый тип характеризуется пролиферацией резко анап-лазированных клеток, имеющих крупное неправильной формы ядро, окруженное неширокой зоной слабобазофильной цитоплазмы. Полагают, что часть этих опухолей имеет лимфоидное происхождение.
Наряду с приведенной классификацией используют и другие. Так, некоторые авторы предлагают подразделять лимфосаркомы в зависимости от первичной локализации процесса; термином «лимфоцитома» подчеркивается доброкачественность течения внекостномозговых опухолей, состоящих преимущественно из зрелых форм малых лимфоцитов (или лимфоцитов и пролимфоцитов), образующих структуру нодулярного роста. Поэтому они выделены из НХЛ низкой степени злокачественности в отдельную группу лимфоидных опухолей.
Прогрессирование НХЛ может сопровождаться сменой морфологического варианта заболевания, трансформацией нодулярной лимфосаркомы в диффузную.

Примерная формулировка диагноза:
1. Лимфоцитарная лимфосаркома с поражением шейного лимфатического узла (с одной стороны); диффузный тип (IA стадия).
2. Пролимфоцитарная и лимфобластная лимфосаркома, с поражением шейных и подмышечных лимфатических узлов, селезенки, лихорадкой, похуданием; моду-лярный тип (ШВ стадия).
3. Лимфобластная лимфосаркома с поражением периферических, медиастиналь-ных и забрюшииных лимфатических узлов, костного мозга, селезенки, печени и легких, истощением, периодической лихорадкой, диффузный тип (IVB стадия).
4. Лимфоцитома с поражением лимфатического узла шеи (с одной стороны); иодулярный тип (IA стадия).
Клиника
Общим для всех морфологических аариантоа НХЛ является одинаково частое поражение как лимфатических узлоа а целом, так и отдельных их групп, лимфоидного кольца Вальдейера и желудочно-кишечного тракта. Более частое пераичное поражение забрюшинных лимфатических узлов и брюшной полости, костей и мягких тканей наблюдается при лимфобластном, селезенки — при пролимфоцитарном вариантах. Патологический процесс, независимо от морфологического варианта заболевания, в большей чести случаев распрострвняется сначала не зоны, прилегающие к лимфатическим узлам. Поражение смежных групп лимфатических узлоа чаще имеет место при лимфобластном аарианте.
Раннее экстранодальное метастазирование, метастазирование а костный мозг, аоалечение а патологический процесс печени и селезенки несколько чаще отмечаются при пролимфоцитарном аарианте, причем поражение костного мозга и лейкемизация чаще встречаются при наличии клеток с округлым и рвсщепленным ядром. Вместе с тем при властных ввривнтвх вовлечение костного мозге и нврвствние размеров лимфатических узлов нвступвют более рвно.

Наибольшие рвзличия между морфологическими вариантами отмечаются при оценке аыжиааемости. Пятилетняя выживвемость при про-лимфоцитврном вврйвнте из мвлых клеток с рвсщепленным и округлым ядром состввляет 70 и 53% соответственно. При пролимфоцитарно-лимфоблвстном подввривнте из крупных клеток с рвсщепленным ядром поквзатели выживвемости приближвются к такорой при властных ва-риантвх и состввляют 14—21 мес.

Показатели выживвемости в I—II ствдиях НХЛ с высокой степенью злоквчественности при первичном порвжении желудочно-кишечного тракта значительно превосходят наблюдающиеся в общей группе больных с этими ввривнтвми.
Первичнвя НХЛ селезенки — редквя локвлизация (менее 1%), тогда как вовлечение ее в пвтологический процесс чвсто (40—50%) встречвется при лимфосвркомвх. Несколько чаще первичное поражение селезенки обнаружиаается при пролимфоцитарном вврйвнте. Более чвсто при лимфоме селезенки конствтируется вовлечение в пвтологический процесс костного мозга. Вместе с тем при лимфоблвстном вврйвнте метвствзы из селезенки чвще локвлизуются а вбдоминвльных лимфатических узлах.
Нвиболее чвстое поражение легких обнвруживвется при НХЛ низкой степени злоквчественности. Прогноз и при этой первичной локализации определяется морфологическим авривнтом. Порвжение нервной системы конствтируют, квк правило, при бластных вариантах НХЛ.

Нодулярный тип НХЛ а пределах любого гистологического типе харвктеризуется более блвгоприятным течением болезни. При лимфоци-тврном вврйвнте, несмотря не быструю генервлизацию процесса, также отмечвется относительно доброквчественное течение.
Клинико-гемвтологическвя картине при отдельных морфологических ввривнтвх диффузных лимфосарком имеет свои особенности. Тек, для лимфоцитарного варианта хврвктернв довольно ранняя генерализация процесса. В отличие от хронического лимфолейкоза удается нередко проследить последоввтельность вовлечения в пвтологический процесс различных групп лимфоузлов, при гистологическом исследоввнии костного мозга выявляется узловвтый или узловвто-диффузный тип порвжения (в отличие от диффузного характера инфильтрации при хроническом лимфолейкозе). Генервлизация процесса в среднем нвступвет через 3—24 мес. Порвжение костного мозге может быть обнаружено и при нормвльной гемогремме (у 47% больных онв е момент уствновления диегноза не измененв), у чести больных выявляется лимфоцитопения. Несмотря не раннюю генерализацию и вовлечение в процесс костного мозга, прогноз заболевания при этом вврйвнте относительно блвгоприятный (до 75% больных живут более 5 лет).

Клиническим и гемвтологическим своеобразием отличается Т-клеточный вариант лимфосаркомы: спленомегвлия, генерализоавнное увеличение лим-фоузлов, инфильтраты в легких, порвжение кожи. Первичным очагом является Т-зависимая паракортикальная облвсть лимфоузлов. Отмечвется высокий лимфоцитоз в крови, ядре большей чести лимфоцитов перекручены. Средняя продолжительность жизни при этом редком вврйвнте короткая — 10 мес.

При редком лимфоплазмоцитарном цитологическом варивнте клинические синдромы течения заболевания определяются локализвцией опухоли, степенью распространенности процесса, нередко — количеством IgM в сыворотке крови.
Пролимфоцитарный вариант обнвруживается в 45—51 % всех случвев лимфосврком. При нем чвсто выявляется увеличение звтылочных, околоушных, подколенных, лимфвтических узлов. Несмотря не рвннюю генерализацию и нередкую лейкемизвцию (в 25—45%) процессе, при этом вврйвнте пятилетняя выживвемость больных состввляет 63—70%. При пролимфоцитврно-лимфоблвстном подввривнте прогноз менее блвгоприятный.
Лимфобластный вариант, довольно неоднородный по своим морфоло-гическим (со скрученным, нескрученным ядром, макро-, микроформы) и иммунологическим (Т- и В-фенотип) характеристикам, наиболее часто астречается у детей. Поражаются лимфвтические узлы различной ло-кализации. Заболевание отличается стремительными темпами росте опухолей и вовлечением е процесс новых внвтомических зон. Чвще, чем при других лимфосаркомах, а гемограмме обнаруживвется изна-чальная цитопения, Т-клеточный фенотип лимфоцитов.
К лимфобластному типу лимфосаркомы отнесенв лимфоме Беркиттв В-клеточного происхождения. Классический ее аариант проявляется преимущественно порвжением костей (особенно нижней челюсти), почек, яичников, лимфвтических узлов забрюшинных областей, легких, околоушных слюнных желез. Костный мозг редко вовлекается в процесс. При локализованных формах прогноз благоприятный с длительными ремиссиями вплоть до полного излечения. Наиболее распространенный тип Т-лимфобластной лимфомы — «протимоцитный». В подавляющем большинстве случаев поражается средостение, выявляются метастазы в центральную нервную систему, легкие; в 50% случаев — лейкемизация. Заболевание чаще выявляется у мальчиков первых 5 лет жизни и подростков 13—16 лет.

Иммунобластная лимфосаркома (преобладает В-клеточный фенотип) может развиваться как первичная опухоль желудочно-кишечного тракта, лимфатических узлов, кольца Вальдейера и др. Часто выявляется цитопения, лейкемизация — в редких случаях. Заболевание прогрессирует быстро, пятилетняя выживаемость больных составляет 21—32%, однако удаление солитарной опухоли может способствовать многолетней ремиссии и даже излечению. Иммунобластную лимфосаркому как вторичный процесс описывают при множественной миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема, других лимфопролиферативных заболеваниях.

Грибовидный микоз представляет собой злокачественную лимфоидную опухоль, первично всегда возникающую в верхних слоях дермы, состоящую из полиморфных Т-хелперов. Первым проявлением болезни может быть неспецифическое воспаление. Диагноз верифицируется по данным гистологического, цитохимического исследования (лимфоидные клетки дают положительную реакцию на кислую фосфатазу, /3-глюку-ронидазу и кислую неспецифическую эстеразу). Существует точка зрения, что ранняя, хроническая фаза заболевания может являться реактивной, а «лимфобластная» представляет истинную злокачественную трансформацию. Синдром Сезари, характеризующийся появлением в гемограмме лимфоидных клеток с мозговидного вида ядром, рассматривают как лейкемическую фазу грибовидного микоза.

Гистиоцитарный вариант злокачественных неходжкинских лимфом является большой редкостью. Клиническая картина его разнообразна. Метастазы могут обнаруживаться во многих органах. Лейкемизация и поражение костного мозга возникают редко, часто выявляется цитопения.
Нозологическая принадлежность выделенных новых форм остается дискутабельной. Так, самостоятельной формой предлагают считать лим-фому Леннерта, описанную первоначально как необычный, вариант лимфогранулематоза с высоким содержанием эпителиоидных клеток. Отсутствие типичных клеток Березовского — Штернберга, фиброза, высокое содержание иммунобластов, плазматических клеток, переходы в лимфосвркому послужили основанием для отграничения этого заболевания от лимфогранулематоза и выделения его под названием «лимфома Леннерта» (злокачественная лимфома с высоким содержанием эпителиоидных гистиоцитов, лимфоэпителиальная лимфома, эпителиоиднокле-точная лимфома). Особенностью клинических проявлений лимфомы Леннерта является частое поражение небных миндалин лимфатических узлов, пожилой возраст больных, наличие поликлоновой гаммапатии и аллергических кожных высыпаний в анамнезе.
К НХЛ предлагают относить также описанную в последние годы ангиоиммунобластную лимфоаденопатию с диспротеинемией (лимфогранулематоз X). Клинически заболевание проявляется лихорадкой, потерей массы тела, кожными высыпаниями, генерализованной лимфоаденопатией, часто в сочетании с гепато- и спленомегалией, стойкой гиперглобули-немией, иногда признаками гемолиза. Гистологически характерна триада: рвзрастание мелких сосудов, пролиферация иммунобластов, отложения PAS-положительных аморфных масс в стенки сосудов. Количество эозинофилов и гистиоцитов колеблется, однако иногда число последних бывает заметно увеличено. Возможно наличие гигантских клеток, мелких очагов некроза. Ряд исследователей расценивают вышеописанные изменения не как злокачественную лимфому, а как реактивные, связанные с нарушениями в системе В-лимфоцитов.

Лимфоциты могут локализоваться в различных органах и тканях (селезенка, лимфатические узлы, желудок, легкие, кожа и др.). Заболевание прогрессирует медленно. В течение длительного времени незначительно увеличена селезенка, лимфатические узлы нормальных размеров или слегка увеличены. В крови нормальное или близкое к норме количество лейкоцитов с преобладанием или нормальным содержанием зрелых лимфоцитов. Уровень тромбоцитов в пределах нормы, количество их может у некоторых больных через 7—10 лет снижаться до 1«10/л—1,4«109/л Чаще выявляется лишь незначительная тенденция к снижению уровня гемоглобина и количества эритроцитов, ретикулоциты колеблются в пределах 1,5—2%. В биоптате костного мозга обнаруживаются отдельные пролифераты, состоящие из зрелых лимфоцитов; гистологические исследования увеличенного лимфатического узла, других пораженных органов помогают верифицировать диагноз. Озлокачествление лимфоцитомы с трансформацией в лимфосаркому или хронический лимфолейкоз не является обязательным, а если оно и возникает, то нередко через многие месяцы или годы.

Верификация диагноза
Первыми симптомами лимфосарком являются увеличение одной (49,5%) или двух (15%) групп лимфатических узлов, генерализованная аденопатия (12%), признаки интоксикации, в гемограмме лейкоцитоз (7,5%) или лейкоцитопения (12%), лимфоцитоз (18%), повышение СОЭ (13,5%). Дифференциальную диагностику следует проводить с хроническим лим-фолейкозом, инфекционным мононуклеозом, неспецифической лимфоаденопатией. От периода появления первых признаков заболевания до установления истинного диагноза нередко проходят месяцы.
Первичные экстранодальные поражения могут возникать в любом органе, где есть лимфоидная ткань. Описано всего 15 случаев изоли-роввнного поражения печени, но метастатическое поражение ее обнаруживается более чем у 50% больных. Редко встречается первичная локализация процесса в селезенке (менее 1%), молочной железе, легких и плевре.

Диагноз лимфосаркомы устанавливается на основании данных гис-тологического исследования лимфатических узлов или других опухолевых образований, обязательными являются их цитологическое (отпечаток, пунктат), цитохимическое и иммунологическое исследования. С диагностической целью и для оценки распространенности патологического процесса исследуют пунктат --и биоптат костного мозга.
Лимфоцитомы длительное время протекают благоприятно. Периферические лимфатические узлы чаще увеличены незначительно, селезенка при селезеночном варианте бывает больших размеров, обнаруживается невысокое содержание лимфоцитов в крови и очаговая их пролиферация в костном мозге. Субстрат опухоли составляют преимущественно зрелые лим-фоциты (или лимфоциты и пролимфоциты), образующие структуру ноду-лярного роста. Спустя длительное время возможна трансформация лимфоцитом в лимфосаркомы или хронический лимфолейкоз.

Лечение
Терапия лимфосарком определяется в первую очередь морфологическим вариантом (степень злокачественности), характером распространенности патологического процесса (стадия), размерами и локализацией опухоли, возрастом больного, наличием других заболеваний.
Основополагающим методом лечения НХЛ является полихимиотерапия, способная обеспечить развитие клинико-гематологической ремиссии, консолидацию ее и противорецидивиое лечение. Локальная лучевая терапия в большинстве случаев оправдана в комбинации с химиотерапией или в качестве паллиативного облучения опухолевых образований. Как самостоятельный метод лучевая терапия при НХЛ может быть использована лишь в четко доказанной I стадии заболевания при НХЛ низкой степени злокачественности, при вовлечении в процесс костей.
После локальной лучевой терапии или оперативного удаления опухоли полная ремиссия сохраняется у многих больных более 5—10 лет. Заболевание прогрессирует медленно при генерализации процесса.

Пожилым больным с НХЛ низкой степени злокачественности, а также при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний может быть применена монохимиотерапия (хлорбутин, пафенцил, циклофосфан и др.). При первичном поражении селезенки независимо от морфологического варианта заболевания проводят спленэктомию с последующим курсом химиотерапии. При изолированном поражении желудка в программу комбинированного лечения включают его резекцию. При пора-жении кожи используют химиотерапию, включающую проспидин и спиробромин.
В III—IV стадиях заболевания при агрессивных НХЛ индукция ремиссии проводится курсами полихймиотерапии с последующим консолидирующим лечением. На области наиболее агрессивного опухолевого роста может применяться локальная лучевая терапия, она эффективна также при первичных лимфосаркомах глоточного кольца. Однако, поскольку нельзя исключить возможность генерализации процесса, целесообразно сочетать лучевое лечение с химиотерапией.

При генерализованных стадиях НХЛ низкой степени злокачественности применяют программы ЦОП, ЦОПП, БАЦОП и др.
При властных вариантах лицам молодого возраста целесообразно назначать программы лечения острых лимфобластных лейкозов и профилактику нейролейкоза.

Результаты цитостатической терапии НХЛ зависят также от своевременно примененных средств гематологической реанимации, иммуно-коррекции и антибактериальной терапии.

Поскольку кроветворение у части пациентов некоторое время остается сохранным, существует возможность проведения полихимиотерапии в амбулаторных условиях, что при четкой организации диспансерного наблюдения облегчает лечебный процесс, позволяет -больным избежать тяжелых психологических воздействий онкологических и гематологических стационаров.
После достижения клинико-гематологической ремиссии в течение 2 лет с промежутками в 3 мес осуществляется противорецидивная терапия. При достижении стойкой ремиссии лечение прекращается.
В последние 10 лет выживаемость при агрессивных НХЛ заметно увеличилась благодаря использованию программ, включающих 5—6 цитоетатических препаратов. Современная терапия способствует достижению полных ремиссий у 70—80% и 5-летней безрецидивной выживаемости у 65—70% больных.

В последние годы накапливается клинический опыт по приме-нению при НХЛ трансплантаций аллогенного и аутологичного костного мозга.
Лимфоцитомы на протяжении длительного времени могут не требовать специального лечения. В их терапии применяются по показаниям оперативное удаление опухоли, монохимиолечение (циклофосфан, .хлорбутин), глкжокортикостероиды, антигистаминные препараты и другие средства. В случаях трансформации в лимфосаркому или хронический лимфолейкоз назначают программы комбинированной цитостатической терапии, использующиеся при этих заболеваниях.