Определение
Множественная миелома (ММ) — злокачественная опухоль системы В-лимфоцитов, возникающая на уровне пре-В-клеточных стадий моно-клонального развития и сохраняющих способность к дифференцировке до конечной стадии — плазмоцита. Определение ММ как плазмоклеточной опухоли с парапротеинемией не совсем точно, так как выделен вариант заболевания, при котором патологические клетки синтезируют иммуноглобулины, но не секретируют их в кровь (так называемая несекрети-рующая миелома).

Эпидемиология
Имеются сведения о значительных колебаниях стандартизованных показателей заболеваемости ММ в различных странах. В нашей стране по данным выборочных исследований ММ встречается в 5,3% случаев всех заболеваний гемобластозами. Среднегодовые стандартизованные показатели заболеваемости на различных территориях колебались от 0,3 до 1,1 (см. Гемобластозы
ММ наблюдается одинаково часто у мужчин заболевают люди в возрасте старше 50 лет.

Этиология и патогенез
Происхождение парапротеинемических гемобластозов из одной клетки подтверждается однородностью парапротеинов по классу, типу L-цепей, алло- и идиотипу, соответствием количества секретируемых иммуноглобулинов массе опухоли.
Результаты иммуноморфологических исследований убеждают в том, что опухолевый процесс при ММ и макроглобулинемии Вальденстрема возникает на уровне В-клеток-предшественниц и не зависит от антигенного стимула.
На терминальном этапе течения этих заболеваний наряду с общими проявлениями, характерными для гемобластозов, обнаруживают изменения продукции моноклональных Ig.

Классификация
Согласно иммунохимической классификации выделяют 5 основных форм MM: G, A, D, Е и Бенс-Джонса; к редким формам относятся несекретирующая и М-миелома. Частота распределения иммунологических типов миеломы примерно соответствует концентрации различных классов нормальных иммуноглобулинов в сыворотке крови: G-миелома обнаруживается в 50% случаев, А-миелома — в 25%, D-миелома — в 1%, М-миелома и несекретирующая форма встречаются очень редко.

Легкие цепи х и X в молекуле парапротеинов распределяются приблизительно равномерно, как и при парапротеинемии Бенс-Джонса, при D-миеломе обычно обнаруживают Я-цепи. Плазмоклеточиый лейкоз выделяют как самостоятельную нозологическую форму, отличающуюся от ММ быстрым прогрессированием процесса, наличием значительного количества плазматических клеток в крови, тромбоцитопенией с выраженным геморрагическим синдромом, обширной плазматической инфильтрацией в различных органах.
В зависимости от величины опухолевой массы различают три стадии ММ. При 1-й стадии она низкая (до 0,6 мг/м2), при 2-й — средняя (0,6—1,2 мг/м2), при 3-й — высокая (более 1,2 мг/м2); 1012 клеток примерно составляют 1 кг. Отмечены достоверные различия между выживаемостью больных и исходной величиной опухолевой массы, которая в динамике болезни позволяет также оценить эффект терапии.

Примерная формулировка диагноза:
1. Множественная миелома IgG, 1-й стадии с несколько увеличенной селезенкой и незначительной инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками.
2. Множественная миелома IgA, 3-й стадии с поражением костей (ребер, грудины, свода черепа, таза, позвоночника, нижних конечностей); выраженной плазмокле-точной инфильтрацией костного мозга, увеличением селезенки и печени; гипервязкостным синдромом, геморрагиями (носовыми, десневыми, кишечными), с железо-дефицитной анемией; острая почечная недостаточность.
При этом заболевании опухолевые поражения носят множественный характер. Только в 2—10% случаев выделяют солитарные плазмокле-точные опухоли, которые выглядят как кисты в мягких тканях, в дыхательном тракте, полости рта, почках, яичниках, кишечнике. Однако по прошествии определенного времени у большинства больных, даже после радикального иссечения или облучения очага, развивается диффузная форма болезни.

При длительном течении процесса увеличиваются селезенка (в 15— 31,2% случаев), печень (в 17—46% случаев), лимфатические узлы, поражаются почки, реже — щитовидная железа, надпочечники, яичники, легкие, перикард и желудочно-кишечный тракт.
При гистологическом исследовании печени наряду со специфической плазмоклеточной инфильтрацией обнаруживают и неспецифические изменения по типу «мускатной» печени, ее жировой дистрофии. Увеличение селезенки обусловлено плазмоцитарной инфильтрацией по ходу синусов или разрастаниями плазмоцитомных узлов.

В основе почечной недостаточности лежит восходящий нефросклероз, обусловленный большой реабсорбционной нагрузкой на проксимальные отделы канальцев вследствие фильтрации гломерулами больших количеств протеина Бенс-Джоиса.
Гиперурикемия, обусловленная повышенным клеточным распадом, который часто усиливается на фоне химиотерапии, приводит к отложению клисталлов мочевой кислоты в дистальных отделах канальцев, мочеточниках, уретре. Предварительная подготовка дегидратацией перед внутривенной пиелографией, применение некоторых контрастных препаратов могут вызвать острую почечную недостаточность.
В 2—5% случаев обнаруживается криоглобулинемия. Клиническим проявлением ее являются симптом холодовой аллергии, акроцианоз, «пощипывания», онемение конечностей и истинный феномен Рейно. Иногда наблюдаются трофические изменения конечностей, гангрена пальцев, геморрагии, тромбозы крупных кровеносных сосудов.

У 10—20% больных ММ развивается параамилоидоз. Для его подтверждения необходимо исследование биоптатов кожи, слизистых оболочек, лимфатических узлов, мышц и других тканей. В 10—12% случаев он может быть причиной смерти.
Типичные миеломные клетки характеризуются округлой или овальной формой, ядра круглые, располагаются эксцентрично и содержат одну или несколько нуклеол. Иногда это клетки большего диаметра и содержат 2—3 ядра, цитоплазма их базофильна или ярко-голубая с различными оттенками. В костном мозге обнаруживаются также гистиоциты, лимфоциты и лимфоидные клетки с базофилией цитоплазмы.
В подавляющем большинстве случаев ММ определяют типичный М-компонент и(или) протеин Бенс-Джонса. Существуют редкие формы болезни, при которых миеломные клетки не секретируют моноклональный аномальный иммуноглобулин («несекретирующие миеломы»). Структурная идентификация М-компонента устанавливается методами иммуноэлектро-фореза и иммунодиффузии.
Для парапротеинемических гемобластозов характерна простая форма криоглобулинемии, симптоматика которой соответствует синдрому повы-

шенной вязкости крови. Смешанная форма криоглобулинемии встречается при лимфопролиферативных В-клеточных опухолях, аутоиммунно агрессивных, инфекционных и паразитарных заболеваниях.

Верификация диагноза
Иммунологические исследования с набором антисывороток против тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов позволяют дифференцировать ММ и макроглобулинемию Вальденстрема (наличие IgM), болезни тяжелых цепей, ц, у, а (отсутствие легких цепей в молекуле иммуноглобулина). Диагноз несекретирующей миеломы верифицируют с помощью реакции Coons (метод иммунофлюоресценции).
Обнаружение лишь моноклоновой гаммапатии без морфологического субстрата болезни не служит доказательством наличия парапротеине-мического гемобластоза. В подобных случаях необходимы повторные исследования костного мозга, гистологические исследования других очагов поражения. Следует помнить, что моноклоновые гаммапатии могут носить реактивный характер при многих заболеваниях, встречаться как кон-ституционально-возрастная доброкачественная форма у пожилых людей. Дифференциально-дианостическими критериями в подобных случаях являются невысокий уровень парапротеинов в крови, отсутствие динамики нарастания его, достаточное содержание нормальных иммуноглобулинов, нормальные показатели гемограммы и миелограммы при динамическом исследовании. Окончательно убедиться в доброкачественности моноклоновой гаммапатии можно лишь при многолетнем наблюдении за больным.

Лечение
У больных ММ соматически и гематологически компенсированных (стадии IA и ПА) воздерживаются от цитостатической терапии под контролем ежемесячного исследования гемограммы и уровня патологического иммуноглобулина (Pig). У части пациентов в течение нескольких лет может выявляться вялотекущая форма болезни. При появлении признаков прогрессирования процесса (нарастание опухолевой массы, наличие болевого синдрома, анемии, нарастание количества Pig) прибегают к цитостатической терапии. Широкое применение получили алкилирующие препараты: сарколизин, мельфалан (левовращающий изомер сарколизина), циклофосфан (эндоксан), производные нитрозомоче-вины.
Сарколизин применяют перорально по 10—20 мг через день, курсовая доза составляет 100—300 мг. Его назначают при исходном количестве лейкоцитов 5» 10 /л и тромбоцитов 150*10 /л. При снижении количества лейкоцитов до 1 —1,5*10/л, тромбоцитов ниже 50«109/л сарколизин отменяют. В поликлинических условиях не рекомендуется продолжать прием препарата при количестве лейкоцитов менее 3*10 /л и тромбоцитов менее 100«109/л. Вначале интервалы между курсами терапии (обычно применяют 3—4 курса) составляют 1,5—2 мес, затем при стабилизации лечебного эффекта они увеличиваются до 3—4 и даже 6 мес. При плохой переносимости перорального приема сарколизина, в случае резко
выраженных оссалгий препарат вводят внутривенно (10—20 мг с интервалом 1—2 дня, на курс лечения 100—200 мг). После 1,5—2-месячного перерыва при нормальном количестве лейкоцитов и тромбоцитов лечение повторяют, но используют меньшую дозу сарколизина (80—100 мг на курс лечения). При такой тактике лечения обычно не наблюдается развитие глубокой необратимой цитопении.
Циклофосфан, отличающийся обратимым цитопеническим действием, применяют даже при исходной лейкоцитопении (1,5—2«109/л) и тромбоцитопении (50—100»10/л) внутривенно через 1—3 дня в разовой дозе от 100 до 200 мг. При прогрессировании цитопении интервалы между введениями препарата увеличивают. Курсовая доза обычно составляет 8—10 г. Повторные курсы (2—3 раза) проводятся через 1,5—2 мес. В перерывах между курсами назначают поддерживающее лечение теми же разовыми дозами препарата (один раз в неделю). В случаях упорных корешковых болей, обусловленных инфильтративно-деструктивным процессом в позвонках, оправдано ин-тратекальное введение циклофосфана в разовой дозе 400 мг с интервалом 7—U дней.

Положительные результаты при лечении сарколизином (мельфаланом) и циклофосфаном наблюдаются у 50% больных, при сочетании этих препаратов с кортикостероидными гормонами эффективность заметно возрастает.
При развитии резистентности к монохимиотерапии в условиях стационара используют полихимиотерапию, в частности схемы ЦСВП (циклофосфан, сарколизин, винкристин и преднизолон) и ЦНП (циклофосфан, натулан, преднизолон).

Полихимиотерапия в качестве первого метода может быть применена при III стадии ММ, протекающей с резко выраженным остеодеструктивным синдромом. При цитопении, азотемии, инфекционно-воспалительных процессах назначать ее не рекомендуется.
Курс лечения по схеме ЦСВП (табл. 40.1) длится 19 дней, интервалы между курсами 5—12 нед. В зависимости от достигнутого эффекта и признаков миелодепрессии оптимальная длительность межкурсового перерыва может составлять 4—6 нед. Рекомендуют проводить 6—10 курсов лечения. Если после проведения 2—3 курсов эффекта не наблюдается, используют другие схемы терапии. Ориентировочно лечение можно начинать при числе лейкоцитов в крови не менее 4*10 /л, а прекращать — при 2«10/л. При необходимости продолжения лечения, несмотря на выраженную лейкоцитопению, следует удлинять интервалы между введениями препаратов, уменьшить дозу сарколизина до 10 мг на введение и увеличить дозу преднизолона до 60 и даже до 100 мг в сутки.

Курс лечения по схеме ЦНП продолжается 10 дней (см. табл. 40.1). Перерывы между курсами составляют 6—12 нед. В зависимости от эффективности лечения проводят от 3 до 7 и более курсов. Схема ЦНП менее эффективна. При обеих схемах полихимиотерапии лейко-цитопения развивается примерно в одинаковой степени, однако диспепсические явления сравнительно чаще наблюдаются при использовании схемы ЦНП,
Включение преднизолона в эти и другие схемы оправдано не только потому, что он повышает чувствительность больных к цитостатической терапии, но и в связи с тем, что преднизолон блокирует остеолиз, предотвращает развитие гиперкальциемии.
Учитывая возможный мутагенный эффект алкилирующих препаратов (учащение случаев возникновения острых миелобластных и миеломо-нобластных лейкозов при продолжительном их применении), успешное лечение следует ограничивать 2 годами, включая период индукции ремиссии.
Лучевая терапия ММ назначается при наличии крупных очагов костной деструкции, резко выраженных локальных болях, обусловленных переломами и не купирующихся химиотерапией, а также корешковом синдроме при компрессии тел позвонков, значительных размерах мяг-котканных опухолей. Суммарные дозы на очаг поражения составляют 2500—4000 Гр, разовые — 75—200 Гр (в зависимости от локализации). Умеренная лейкоцитопения (2—4»10/л) и тромбоцитопения (50— 75»10/л) не являются противопоказанием к местному облучению, даже в сочетании с химиотерапией.
Очаговая лучевая терапия (4000—5000 Гр) при солитарной плаз-моцитоме проводится после удаления опухоли любой локализации, а при невозможности оперативного вмешательства является первым и основным средством лечения.

Больным производят реконструктивные и ортопедические операции в случаях тяжелых нарушений функций конечностей с последующей химио- и(или) лучевой терапией.

При острой почечной недостаточности возникают показания к гемодиализу, плазмаферезу (см. 38.7). Повторные плазмаферезы (1000— 1800 и более мл) осуществляются также при криоглобулинемии. Применяющаяся в настоящее время система лечения ММ эффективна более чем у 60% больных, сохраняющих работоспособность и социальную активность. При использовании сарколизина ремиссии более продолжительны, чем при применении циклофосфана (33 и 26 мес соответственно). В развернутой стадии заболевания монохимиотерапия в сочетании с
глюкокортикоидными гормонами и полихимиотерапия эффективны в равной степени. Медиана выживаемости у больных ММ, резистентных к цитостатическому лечению, составляет 11 мес, в случаях необратимой почечной недостаточности — 8 мес. Среди адекватно леченных больных примерно у 3,5% пациентов продолжительность жизни 10 и более лет.