Хронический миелолейкоз.

Определение
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — заболевание опухолевой природы, носящее клоповый характер и возникающее из ранних предшественниц миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы.

Эпидемиология
В структуре заболеваемости гемобластозами ХМЛ занимает пятое место (8,9% случаев). Нестандартизованный среднегодовой показатель заболеваемости на 100 000 населения составляет 1 случай. Он диагностируется редко в детском и юношеском возрасте, ХМЛ одинаково часто встречается среди мужчин и женщин, болеют обычно люди в возрасте 30—70 лет, в детском и юношеском возрасте заболевание встречается редко (см. 37.2).

Этиология и патогенез
Значительное увеличение числа случаев ХМЛ в Хиросиме и Нагасаки среди лиц, находившихся в зоне действия атомной бомбы, является одним из доказательств роли радиации в его развитии. Имеются данные о влиянии химических соединений и врожденных дефектах хромосом. В большинстве случаев- ХМЛ выявляется Ph -хромосома. Эта аномалия часто сочетается с трисомией 8, 9, 19, 21, делецией 5 и с другими дефектами хромосом. Иногда встречаются случаи Ph-негативного варианта заболевания.
Митотический индекс и индекс метки промиелоцитов, миелоцитов костного мозга и периферической крови у больных ХМЛ не отличаются от нормативных показателей, в то время как фракция миелобластов характеризуется кинетическими параметрами, обнаруживаемыми при остром миелобластном лейкозе (см. 37.3).

Классификация
В 86—88 % случаев ХМЛ в гранулоцитах, моноцитах, эритро- и мегакариоцитах костного мозга выявляется Ph-хромосома. Характерным является отсутствие ее в лимфоцитах. Количество клеток с Ph-хромосомой в костном мозге составляет около 98—100%. Вариант ХМЛ с отсутствием филадельфийской .хромосомы встречается редко, отличается более неблагоприятным течением и меньшей средней продолжительностью жизни больных.

Выделяют хроническую, прогрессирующую и острую (властный криз) стадии ХМЛ, характеризующиеся комплексом определенных признаков (табл. 39. 1).
Примерная формулировка диагноза:
1. Хронический миелолейкоз (с наличием или отсутствием Ph-хромосомы) в хронической стадии с несколько увеличенной селезенкой, печенью, небольшим лейкоцитозом и тромбоцитозом.
2. Хронический миелолейкоз в прогрессирующей стадии с выраженным увели-чением селезенки и печени, нарастанием лейкоцитоза, анемии, тромбоцитопеиии. оссалгиями.
3. Хронический миелолейкоз в стадии властного криза, резистентный к цито-статической терапии, с глубокой анемией, тромбоцитопеиическим геморрагическим синдромом различной локализации, увеличением селезенки, печени, оссалгиями, интоксикацией.

Клиника
На ранних этапах хронической стадии заболевания больные могут жаловаться на утомляемость и снижение работоспособности. Прогрессирующая стадия иногда развивается через 2—10 и более лет с момента установления диагноза. Она характеризуется значительным нарастанием количества лейкоцитов в основном за счет миелоцитов и промиелоцитов, увеличением размеров печени и селезенки, возможным развитием инфарктов селезенки и периспленита.

У больных в стадии властного криза отмечаются резкое ухудшение общего состояния, признаки интоксикации, лихорадка, боли в костях, анемия, геморрагии. В гемограмме и/или в костном мозге обнаруживается значительное количество миелобластов. В единичных случаях выявляются лимфобласты, что свидетельствует о поражении кроветворения на уровне полипотентной стволовой клетки.
Тяжесть течения заболевания усугубляется присоединяющимися бак-териальными инфекциями на фоне снижения фагоцитарной активности гранулоцитов, содержания лизоцима и уровня /?-лизинов в сыворотке крови, угнетения продукции комплемента и антителообразования.

Предвидеть приближение властного криза помогают появление признаков резистентности к химиотерапии и изменение кариологического профиля лейкозиых клеток (анеуплоидия преимущественно в виде гипердиплоидных клонов, большие уродливые ядра клеток). Моноклоновая популяция клеток с Ph-хромосомой заменяется поликлоновой, отличающейся резкой анаплазией клеток (уродливость и увеличение диаметра клеток и др.), они выходят за пределы костного мозга, метастазируют в селезенку, лимфатические узлы, печень, кости, другие органы и ткани. При этом значительно увеличиваются отдельные группы лимфоузлов, меняется гемограмма: она нормализуется или в ней обнаруживают резко анаплазировапные элементы, трудно идентифицируемые морфологически и цитохимически. В пунктатах, отпечатках и биоптатах лимфатических узлов выявляются аналогичные клетки. Подобное течение ХМЛ рассматривается как эквивалент опухолевой прогрессии.

Верификация диагноза
Стадия течения ХМЛ устанавливается на основании комплекса клинических данных и изменений со стороны кроветворения с учетом данных гемограммы, миелограммы, гистологического исследования. Иногда недостаточно явная клинико-гематологическая картина на начальном этапе хронической стадии заболевания не позволяет уверенно поставить диагноз ХМЛ. В этих случаях важное значение для диагностики имеет обнаружение Ph-хромо-сомы в гранулоцитах, моноцитах, эритро- и мегакариоцитах костного мозга (следует помнить о вариантах ХМЛ без Ph-хромосомы).

Иногда приходится дифференцировать ХМЛ с идиопатическим ми-елофиброзом (остеомиелосклерозом), при котором в течение многих лет лейкоцитоз в крови не достигает высоких цифр, обнаруживается увеличение селезенки и печени; в трепанобиоптате костного мозга выявляется значительное разрастание фиброзной ткани. В гемограмме при миело-фиброзе может наблюдаться тромбоцитоз, в костном мозге — мегака-риоцитоз, гиперплазия эритроцитного ростка, иногда сочетающаяся с увеличением количества эритроцитов в периферической крови. В отличие от ХМЛ не обнаруживается Ph-хромосома, отмечается характерная рентгенологическая картина костей скелета; прохождение иглы при пункции грудины и трепанобиопсии подвздошной кости затруднено.

Лечение
Лечение ХМЛ определяется стадией заболевания. В случаях слабо выраженных клинико-гематологических проявлений хронической стадии рекомендуют общеукрепляющую терапию, полноценное питание, богатое витаминами, регулярное диспансерное наблюдение. Имеются сведения о благоприятном влиянии на течение заболевания а-интерферона.
При лейкоцитозе 30—50»109/л назначают миелосан по 2—4 мг/сут, при лейкоцитозе до 60—150«109/л и доза его повышается до 6 мг/сут, при более высоком лейкоцитозе суточная доза препарата может быть увеличена до 8 мг. Цитопенический эффект начинает проявляться не ранее чем на 10-й день после начала приема миелосана. Нормализация гемограммы и уменьшение размеров селезенки обычно наступают на 3—6-й неделе лечения при общей дозе препарата 250—300 мг. В дальнейшем назначается поддерживающая терапия в виде приема 2—4 мг миелосана 1 раз в неделю или периодически проводят курсы миелосанотерапии при появлении первых признаков обострения процесса (повышение количества лейкоцитов до 20—25»109/л, увеличение размеров селезенки) число тромбоцитов уменьшается до 100«109/л, прием миелосана временно прекращают.

Лучевая терапия может быть назначена в качестве первичного лечения главным образом в тех случаях, когда основным клиническим сиптомом является спленомегалия. При этом уровень лейкоцитов должен быть не ниже 100»109/л. Лучевую терапию прекращают при снижении количества лейкоцитов до 7—20«109/л. Дальнейшее поддерживающее лечение миело-саном назначают не ранее чем через 1 мес после отмены лучевой терапии.
В прогрессирующей стадии ХМЛ применяют моно- и полихимиотерапию.

Миелобромол назначают при значительном лейкоцитозе, в случаях недостаточной эффективности миелосана по 125—250 мг в день под строгим контролем показателей периферической крови. Нормализация гемограммы обычно наступает через 2—3 нед от начала лечения. Для поддерживающей терапии применяют миелобромол в дозах 125—250 мг 1 раз в 5—7—10 дней.
Допан используют при значительной спленомегалии, когда другие противолейкозные средства малоэффективны, его назначают по 6— 10 мг/сут однократно, 1 раз в 4—6—10 и более дней. Интервалы между отдельными приемами зависят от скорости и степени уменьшения числа лейкоцитов и размеров селезенки. Лечение допаном прекращают при снижении количества лейкоцитов до 5—7»109/л. Поскольку возможно появление диспепсических явлений, препарат назначают после ужина с последующим приемом снотворного средства. Допан может быть рекомендован и для поддерживающего лечения по 6—10 мг 1 раз в 2—4 нед под контролем данных гемограммы.

Гексафосфамид показан в основном в случаях развившейся резистентности к миелосану, допану, миелобромолу и лучевой терапии. При числе лейкоцитов в крови более 100*109/л его назначают по 20 мг в день, а при 40—60«109/л — по 10—20 мг 2 раза в неделю. Дозу уменьшают в зависимости от темпа снижения количества лейкоцитов. При их снижении до 10—15*109/л препарат отменяют. Курсовая доза составляет в среднем 140—600 мг, курс лечения 10—30 дней. Поло-жительная динамика в ответ на лечение гексафосфамидом появляется, как правило, через 1—2 нед. Поддерживающую терапию гексафосфамидом проводят в дозах 10 и 20 мг 1 раз в 5, 7, 10 или 15 дней.
При лечении прогрессирующей стадии ХМЛ используют программы АВАМП или ЦВАМП. АВАМП назначают в виде 1-, 2- или 10-дневных курсов с интервалом 10 дней. Она включает цитозар (30 мг/м внутримышечно в 1-й и 8-й день), метотрексат (12 мг/м2 внутримышечно на 2-й, 5-й и 9-й день), винкристин (1,5 мг/м2 внутривенно на 3-й и 10-й день), 6-меркаптопурин (60 мг/м2 ежедневно), преднизолон (50—60 мг/сут при тромбоците пении менее 100»109/л). При сохранном тромбоцитопоэзе, гипертромбоцитозе и количестве лейкоцитов, превышающем 40»ю/л, преднизолон назначать не следует. Программа ЦВАМП аналогична предыдущей, но вместо цитозара на 1, 3, 5, 7, 9-й день внутримышечно вводится циклофосфан в дозе 200—400 мг. Курсы полихимиотерапии проводят 3—4 раза в год. В перерывах между ними назначают миелосан по общепринятой методике и 6-меркаптопурин (100 мг ежедневно каждые 10 дней с 10-дневными перерывами).
Средством выбора при ХМЛ, включая властные кризы, является гидроксикарбамид. Противопоказания к применению его: лейкопения (ниже 3«109/л) и тромбоцитопения (ниже 100«ю/л). Начальная доза препарата 1600 мг/м2 ежедневно внутрь. При числе лейкоцитов меньше 20» 10 /л доза гидроксикарбамида снижается до 600 мг/м2, при их количестве 5*109/л и менее лечение прекращают.
При развитии резистентности к цитостатической терапии в стадии про-грессирования процесса может быть использован лейкоцитаферез в сочетании с одной из схем полихимиотерапии. Срочными показаниями к лейкоци-таферезу являются клинические признаки стаза в сосудах головного мозга (головные боли, чувство «тяжести» в голове, снижение слуха, ощущение «приливов»), обусловленные гиперлейкоцитозом и гипертромбоцитозом.

При бластном кризе применяют программы химиотерапии, используемые при острых лейкозах. Развитие анемии, тромбоцитопенических геморрагии и инфекционных осложнений служит показанием к трансфузиям эритроцитной массы, тромбоконцентрата и антибактериальной терапии.
При наличии экстрамедуллярных опухолевых образований, угрожающих жизни больного (миндалины, закрывающие просвет гортани и др.), используют лучевую терапию.

Трансплантация костного мозга может быть применена у больных ХМЛ в хронической фазе заболевания. Она обеспечивает развитие клинико-гематологической ремиссии у 70% больных.

Срочным показанием к спленэктомии при ХМЛ является разрыв и угрожающий разрыв селезенки. К относительным показаниям относятся тяжелый абдоминальный дискомфорт, связанный с большими размерами органа, повторные перисплениты с резко выраженным болевым синдромом, «блуждающая» селезенка с опасностью перекрута ножки, глубокая тромбоцитопения, обусловленная явлениями гиперсплёнизма (встречается редко), выраженные гемолитические кризы.